近日(ri)，合肥(fei)綜(zong)合性國家科學(xue)中(zhong)心大健康(kang)研究院在(zai)病毒感(gan)染與神經系統自(zi)身免疫(yi)性疾病領(ling)域取得重要進展。該(gai)研究通(tong)過免疫(yi)多(duo)肽(tai)譜分析和自(zi)身反應性CD4+ T細(xi)胞功(gong)能(neng)鑒(jian)定(ding)，揭(jie)示了愛潑斯(si)坦(tan)-巴爾病毒（EBV）感(gan)染與人類白細(xi)胞抗(kang)原HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈遞髓鞘自(zi)身抗(kang)原多(duo)肽(tai)并激活自(zi)身反應性CD4+ T細(xi)胞，共同驅動多(duo)發性硬化癥(zheng)（MS）發生的(de)新機(ji)制。相(xiang)關研究成果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線(xian)發表在(zai)《Cell》雜(za)志。

MS是(shi)(shi)一(yi)種以(yi)中(zhong)樞神經(jing)系(xi)(xi)統慢性炎癥性脫髓鞘為(wei)特征的(de)(de)自身免疫病(bing)，其發(fa)(fa)(fa)病(bing)由遺(yi)傳(chuan)易感(gan)性與環境(jing)因(yin)(yin)素(su)共同介(jie)導(dao)。在(zai)環境(jing)因(yin)(yin)素(su)中(zhong)，EBV感(gan)染(ran)是(shi)(shi)誘(you)發(fa)(fa)(fa)MS最主(zhu)要的(de)(de)環境(jing)風險(xian)因(yin)(yin)素(su)，全球超過(guo)90%的(de)(de)成年人(ren)曾感(gan)染(ran)過(guo)該(gai)病(bing)毒(du)，而在(zai)MS患者中(zhong)該(gai)比(bi)例(li)接近100%。EBV感(gan)染(ran)后可(ke)(ke)在(zai)記憶B細(xi)胞(bao)中(zhong)建立終(zhong)身潛伏，既往(wang)研(yan)(yan)究表明感(gan)染(ran)導(dao)致B細(xi)胞(bao)轉(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)改變可(ke)(ke)能與MS的(de)(de)誘(you)發(fa)(fa)(fa)有關，但是(shi)(shi)其具(ju)體作(zuo)用機(ji)制還(huan)不清楚(chu)。在(zai)遺(yi)傳(chuan)因(yin)(yin)素(su)中(zhong)，HLA-DR15單(dan)(dan)體型是(shi)(shi)已知最強(qiang)的(de)(de)MS遺(yi)傳(chuan)風險(xian)因(yin)(yin)子，可(ke)(ke)貢獻高(gao)達60%的(de)(de)遺(yi)傳(chuan)風險(xian)。該(gai)單(dan)(dan)體型編碼的(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與DR2b，主(zhu)要負責向CD4+ T細(xi)胞(bao)呈遞抗(kang)原(yuan)多肽，這(zhe)與MS作(zuo)為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)介(jie)導(dao)的(de)(de)自身免疫病(bing)本質相契合。2020年的(de)(de)該(gai)研(yan)(yan)究團(tuan)隊曾揭示，EBV抗(kang)原(yuan)激活的(de)(de)記憶性CD4+ T細(xi)胞(bao)可(ke)(ke)通過(guo)“分子模擬(ni)”交叉識(shi)別自身抗(kang)原(yuan)，從而觸(chu)發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然(ran)而，這(zhe)一(yi)發(fa)(fa)(fa)現(xian)并不能解釋EBV感(gan)染(ran)導(dao)致的(de)(de)記憶B細(xi)胞(bao)轉(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)改變與MS發(fa)(fa)(fa)生之間的(de)(de)關系(xi)(xi)。

本研(yan)(yan)究(jiu)發現(xian)，EBV感(gan)染(ran)不僅重(zhong)編(bian)程(cheng)B細胞(bao)，也改變了(le)HLA-DR15分子所呈(cheng)遞的(de)(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)譜(pu)。關鍵突破在于：在EBV感(gan)染(ran)的(de)(de)(de)(de)B細胞(bao)中(zhong)，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)檢測(ce)到重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)MS自身抗原(yuan)髓鞘堿(jian)性(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞，而在正常B細胞(bao)中(zhong)則未檢出。與此對應，在HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)腦(nao)組織(zhi)中(zhong)，也發現(xian)了(le)完全相同的(de)(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。功能(neng)實驗表明(ming)，從HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者(zhe)外周記(ji)憶(yi)及腦(nao)脊液來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)，能(neng)對上述MBP多肽(tai)(tai)產生特異性(xing)免疫應答(da)。更為重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)是，利用這(zhe)(zhe)些(xie)多肽(tai)(tai)擴增得到的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)克隆，可交叉識別MS腦(nao)組織(zhi)中(zhong)所有C端以苯丙氨(an)酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。因(yin)此，本研(yan)(yan)究(jiu)揭示了(le)一條新的(de)(de)(de)(de)MS致(zhi)病機(ji)制(zhi)：EBV感(gan)染(ran)通過(guo)重(zhong)塑(su)B細胞(bao)的(de)(de)(de)(de)免疫多肽(tai)(tai)譜(pu)，促使關鍵的(de)(de)(de)(de)神經系統(tong)自身抗原(yuan)被(bei)HLA-DR15分子呈(cheng)遞，從而激(ji)活自身反(fan)應性(xing)CD4+ T細胞(bao)。這(zhe)(zhe)一發現(xian)為環境因(yin)素（EBV感(gan)染(ran)）與遺傳風險因(yin)素（HLA-DR15單體(ti)型）如(ru)何協同作用，共同驅動MS的(de)(de)(de)(de)發生提(ti)供了(le)新的(de)(de)(de)(de)機(ji)制(zhi)性(xing)解釋(shi)。

合(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)性國家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)心大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)前沿交叉科(ke)(ke)學(xue)與(yu)生物醫學(xue)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所王(wang)劍教授為本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)論文通訊作者(zhe)，合(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)性國家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)心大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)李鳳琦研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員和張宏霞博(bo)士后參與(yu)了本(ben)項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。該項目受到合(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)性國家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)心大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)公共技術平臺的(de)大力支持(chi)。（合(he)(he)肥(fei)(fei)國家(jia)科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)心大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)）